Такролимус Штада аннул. (капсулы 1 мг № 50) ШТАДА Арцнаймиттель АГ Германия Лабораториос Синфа С.А Испания в аптеках города Лесного

 

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
капсулы	1 мг	2 года; после вскрытия - 1 год	При температуре не выше 25 град.
		10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные-
капсулы	5 мг	2 года; после вскрытия - 1 год	При температуре не выше 25 град.
		10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные-
капсулы	500 мкг	2 года; после вскрытия - 1 год	При температуре не выше 25 град.
		10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные-

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Производитель (готовой ЛФ)	Лабораториос Синфа С.А.	Avda. Roncesvalles, s/n. Olloki (Navarre), Spain	Испания
2	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	Лабораториос Синфа С.А.	Avda. Roncesvalles, s/n. Olloki (Navarre), Spain	Испания
3	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	Лабораториос Синфа С.А.	Olaz chipi, 10. Poligono Areta, Huarte (Navarre), Spain	Испания
4	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Лабораториос Синфа С.А.	Avda. Roncesvalles, s/n. Olloki (Navarre), Spain	Испания
5	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Лабораториос Синфа С.А.	Olaz chipi, 10. Poligono Areta, Huarte (Navarre), Spain	Испания
6	Выпускающий контроль качества	ШТАДА Арцнаймиттель АГ	D-61118, Bad Vilbel, Stadastrasse 2-18, Germany	Германия

ТАКРОЛИМУС

Действующее вещество Такролимус

Лекарственная форма:  капсулы
Состав:
Состав на одну капсулу

Действующее вещество

Такролимус моногидрат*

0,51 мг

1,02 мг

5,11 мг

в пересчете на такролимус Вспомогательные вещества

0,50 мг

1,00 мг

5,00 мг

Повидон-КЗО

4,00 мг

4,00 мг

4,00 мг

Кроскармеллоза натрия

25,00 мг

25,00 мг

25,00 мг

Магния стеарат

1,40 мг

1,40 мг

1,40 мг

Лактоза

Твердые желатиновые капсулы № 3

до 140 мг

до 140 мг

до 140 мг

титана диоксид

1,3333 %

2,0000 %

0,3000 %

краситель железа оксид желтый

0,1000%

-

-

краситель железа оксид красный

-

-

1,0000%

желатин до 100%
* Количество такролимуса моногидрата рассчитывают по фактическому содержанию воды, среднюю массу корректируют с помощью лактозы.

Описание:
Дозировка 0,5 мг: твердые желатиновые капсулы № 3, корпус и крышечка - белого с кремоватым оттенком цвета.

Дозировка 1 мг: твердые желатиновые капсулы № 3, корпус и крышечка - белого цвета. Дозировка 5 мг: твердые желатиновые капсулы № 3, корпус и крышечка - красного цвета. Содержимое капсул - порошок белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:
иммунодепрессивное средство - кальциневрина ингибитор
Фармакодинамика:
На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP12). Комплекс РКВР12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кал ьци неврином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая таким образом транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов. Такролимус является высокоактивным иммуносупрессивным препаратом: подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и гамма- интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика:
Абсорбция

Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); основным местом абсорбции является верхний отдел ЖКТ.

При пероральном приеме препарата среднее время достижения максимальной концентрации (Тстах) такролимуса в крови составляет 1-3 ч. У некоторых пациентов такролимус непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции. Биодоступность при приеме препарата внутрь составляет в среднем 20-25%. После перорального применения (0,3 мг/кг/сут) препарата пациентами с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней. Наибольшая скорость и степень абсорбции такролимуса достигается при приеме препарата натощак. Скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются, особенно в случае высокого содержания в пище жиров.

Влияние пищи, богатой углеводами, на абсорбцию такролимуса менее выражено. У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса понижалась при пероральном применении лекарства после приема пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также понижение площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) (27%), максимальной концентрации (Сmах) (50%) и увеличение Тсmах (173%) в цельной крови.

У стабильных пациентов после трансплантации почки, при приеме препарата сразу после стандартного завтрака, влияние пищи на биодоступность такролимуса было менее выраженным. Отмечалось снижение AUC (на 2-12%) и Сmах (на 15-38%), и увеличение Тсmах (на 38-80%).

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

На фоне терапии препаратом при достижении равновесного состояния наблюдается высокая корреляция между AUC и минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови. Поэтому мониторинг минимальных концентраций такролимуса в цельной крови может служить методом, обеспечивающим адекватную оценку системной экспозиции такролимуса.

Распределение

Распределение такролимуса после в/в введения препарата человеку имеет двухфазный характер.

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме примерно 20:1. В плазме крови такролимус в значительной степени связывается (>98,8%) с белками, в основном с сывороточным альбумином и а-1-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови, в среднем, составляет 47,6 л. Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям такролимуса в цельной крови, составило 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени, почки и сердца значения этого параметра составили 4,1 л/ч, 6,7 и 3,9 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса.

Период полувыведения (Т1/2) такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение Тщ из цельной крови составляет примерно 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени Тщ в среднем составляет 11,7 и 12,4 ч соответственно по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки. Метаболизм

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи изофермента CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или её отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность практически не зависит от метаболитов.

Экскреция

После приема такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводилось кишечником. Примерно 2% выводится почками, при этом около 1% такролимуса определялось в неизмененном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался, основным путем элиминации была желчь.

Показания:
Предупреждение реакции отторжения аллотрансплантата печени, почки или сердца.

Лечение реакции отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии.

Противопоказания:
Повышенная чувствительность к такролимусу, вспомогательным компонентам препарата, макролидам. Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Беременность и лактация:
Беременность

Такролимус может проникать через плаценту. Имеются сообщения о преждевременных родах (< 37 недель), а также случаях спонтанно разрешившейся гиперкалиемии у новорожденных (8 из 111 (7,2%) новорожденных). Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует применять этот препарат беременным женщинам, за исключением случаев, когда предполагаемая польза от лечения для матери оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на функцию почек).

Период грудного вскармливания

Согласно клиническому опыту, такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного не представляется возможным, женщинам, принимающим такролимус, следует воздержаться от кормления грудью.

Способ применения и дозы:
Терапия препаратом Такролимус ШТАДА требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Назначать Такролимус ШТАДА или вносить изменения в иммуносупрессивную терапию могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

При пропуске приема капсул Такролимус ШТАДА необходимо вовремя принять следующую дозу. Двойную дозу препарата принимать нельзя.

Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде Такролимус ШТАДА обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в зависимости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы препарата Такролимус ШТАДА должен основываться, прежде всего, на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови.

При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

В большинстве случаев такролимус в форме капсул назначают перорально. Детям до 3-х лет препарат следует принимать, предварительно вскрыв капсулу и смешав ее содержимое с водой. При необходимости содержимое капсул можно смешать с водой и ввести через назогастральный зонд.

Суточную дозу разделяют на 2 приема (утром и вечером) равными дозами. Капсулы следует принимать немедленно после их извлечения из блистера. Влагопоглотитель (пакет с силикагелем), вложенный в упаковку, не съедобен.

Капсулы запивают жидкостью, предпочтительно водой. Для достижения максимальной абсорбции капсулы рекомендуется принимать натощак, за 1 ч до или через 2-3 ч после приема пищи.

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно, следовательно, продолжительность терапии не ограничена.

Трансплантация печени

Профилактика отторжения трансплантата

Взрослые

Пероральную терапию капсулами Такролимус ШТАДА необходимо начинать с дозы 0,10 - 0,20 мг/кг/сутки, разделив на два приема (например, утром и вечером). Если состояние пациента позволяет принимать капсулы внутрь, то применение препарата следует начать примерно через 12 ч после завершения операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать лекарственные средства внутрь, то необходимо начать в/в терапию такролимусом в форме раствора для инфузий в дозе 0,01 - 0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Дети

Начальную дозу 0,30 мг/кг/сутки препарата Такролимус ШТАДА следует разделить на два приема (например, утром и вечером).

Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать лекарственные средства внутрь, то необходимо начать в/в терапию такролимусом в форме раствора для инфузий в дозе 0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Поддерживающая терапия Взрослые и дети

В посттрансплантационном периоде дозы препарата Такролимус ШТАДА обычно снижают. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Такролимус ШТАДА в качестве монотерапии. При улучшении состояния пациента после трансплантации возможно изменение фармакокинетики такролимуса, может потребоваться коррекция дозы препарата.

Лечение отторжения Взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение препарата Такролимус ШТАДА в более высоких дозах в сочетании с дополнительной терапией глюкокортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы препарата.

При переводе пациентов на терапию капсулами Такролимус ШТАДА рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус ШТАДА приводится ниже.

Трансплантация почки Профилактика отторжения Взрослые

Пероральную терапию капсулами Такролимус ШТАДА необходимо начинать с дозы 0,20 - 0,30 мг/кг/сутки, разделив на два приема (например, утром и вечером). Терапию препаратом следует начать в течение 24 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать лекарственные средства внутрь, то необходимо начать в/в терапию такролимусом в форме раствора для инфузий в дозе 0,05 - 0,10 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Дети

Начальную дозу 0,30 мг/кг/сутки препарата Такролимус ШТАДА следует разделить на два приема (например, утром и вечером).

Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать лекарственные средства внутрь, то необходимо начать в/в терапию такролимусом в форме раствора для инфузий в дозе 0,075-0,100 мг/кг/сутки в виде инфузии в течение 24 ч.

Поддерживающая терапия Взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозы препарата Такролимус ШТАДА обычно снижают. В некоторых случаях появляется возможность отменить сопутствующие иммунодепрессанты, оставив Такролимус ШТАДА в качестве базового компонента двойной терапии. При улучшении состояния пациента после трансплантации возможно изменение фармакокинетики такролимуса, может потребоваться коррекция дозы препарата.

Лечение реакции отторжения Взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение препарата Такролимус ШТАДА в более высоких дозах в сочетании с дополнительной терапией глюкокортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, то может потребоваться снижение дозы препарата.

При переводе пациентов на терапию капсулами Такролимус ШТАДА рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус ШТАДА приводится ниже.

Трансплантация сердца Профилактика отторжения Взрослые

Такролимус ШТАДА можно применять в сочетании с индукционной терапией антителами (что позволяет отсрочить начало применения препарата Такролимус ШТАДА) или без назначения антител у клинически стабильных больных. Вслед за индукцией антителами пероральную терапию капсулами Такролимус ТПТАДА необходимо начинать с дозы 0,075 мг/кг/сутки, разделенной на два приема (например, утром и вечером) в течение 5 дней после операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать в/в терапию такролимусом в форме раствора для инфузий в дозе 0,01-0,02 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 ч после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функций внутренних органов (например, почек). В таком случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сутки комбинируют с микофенолата мофетилом и глюкокортикостероидами, или сиролимусом и глюкокортикостероидами.

Дети

После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия препаратом Такролимус ШТАДА может осуществляться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно. В тех случаях, когда индукция антителами не проводится и такролимус вводят в/в в форме раствора для инфузий, рекомендуемая начальная доза составляет 0,03-0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии до достижения концентрации такролимуса в цельной крови 15-25 нг/мл. При первой же клинической возможности следует перевести пациента на пероральный прием препарата. Начальная доза для приема внутрь должна составлять 0,30 мг/кг/сутки и назначаться через 8-12 ч после прекращения в/в инфузии.

Вслед за индукцией антителами пероральный прием капсул Такролимус ШТАДА следует начинать с дозы 0,10-0,30 мг/кг/сутки в два приема (например, утром и вечером).

Поддерживающая терапия

Взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозы препарата Такролимус ТИТА ДА обычно снижают. При улучшении состояния пациента после трансплантации возможно изменение фармакокинетики такролимуса, может потребоваться коррекция дозы препарата.

Лечение реакции отторжения Взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение препарата Такролимус ШТАДА в более высоких дозах в сочетании с дополнительной терапией глюкокортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.

При переводе пациентов на терапию капсулами Такролимус ШТАДА исходную суточную дозу для взрослых- 0,15 мг/кг/сутки, для детей - 0,20-0,30 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером).

Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус ШТАДА приводится ниже.

Рекомендуемые дозы для лечения отторжения после аллотрансплантации других органов

Рекомендации по дозированию препарата Такролимус ШТАДА для пациентов после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и тонкой кишки основаны на данных отдельных проспективных клинических исследований.

После трансплантации легкого Такролимус ШТАДА применяют в начальной дозе 0,10-0,15 мг/кг/сутки.

После аллотрансплантации подэюелудочной железы начальная доза составляет

0,20 мг/кг/сутки.

После аллотраисплаитации тонкой кишки начальная доза препарата составляет 0,30 мг/кг/сутки.

Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать целевую минимальную концентрацию препарата в рамках рекомендуемых величин.

Фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от функции почек, поэтому пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Однако в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия, рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в т.ч. содержание креатинина в сыворотке крови, креатинкиназы (КК) и диурез).

Детям для достижения сходных концентраций препарата в крови обычно требуются дозы, которые в 1.5-2 раза выше, чем дозы для взрослых.

В настоящее время отсутствуют данные о необходимости корректировать дозу препарата у пациентов пожилого возраста.

Перевод с циклоспорина на лечение препаратом Такролимус ШТАДА

Одновременное применение лекарственных средств циклоспорина и такролимуса может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом. Лечение капсулами Такролимус ШТАДА следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Переход на Такролимус ШТАДА следует отложить при наличии повышенных концентраций циклоспорина в крови больного. Практика показывает, что Такролимус ШТАДА назначают через 12-24 ч после отмены циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг концентраций циклоспорина в крови пациента в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.

Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови

Выбор дозы препарата Такролимус ШТАДА основывается на данных клинической оценки отторжения и переносимости препарата у каждого конкретного больного. С целью оптимизации дозирования используется определение концентрации такролимуса в цельной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных о концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить с осторожностью и на основании знания и понимания используемого метода оценки.

В послеоперационном периоде важно контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови. Для определения минимальных концентраций такролимуса в крови необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема препарата, непосредственно до приема следующей дозы. Частота определения концентрации такролимуса в крови должна зависеть от клинических потребностей. Такролимус ШТАДА является препаратом с низким значением клиренса, поэтому после коррекции дозы время достижения равновесной минимальной концентрации такролимуса в крови может составлять несколько дней. Минимальную концентрацию такролимуса в крови следует контролировать примерно 2 раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Минимальную концентрацию такролимуса в крови также необходимо контролировать после изменения дозы препарата Такролимус ШТАДА, режима иммуносупрессии или после совместного применения с лекарственными средствами, оказывающими влияние на концентрацию такролимуса в цельной крови. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что лечение капсулами Такролимус ШТАДА является наиболее успешным в тех случаях, когда минимальная концентрация такролимуса в крови не превышает 20 нг/мл. Интерпретируя данные о концентрации такролимуса в цельной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента.

В клинической практике в ранний посттрансплантационный период минимальная концентрация такролимуса в цельной крови обычно варьирует в пределах 5-20 нг/мл после трансплантации печени и 10-20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, в ходе поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца, концентрации такролимуса в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

Побочные эффекты:
Многие из нежелательных явлений, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. Нежелательные явления, классифицированные по органам и системам, перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от > 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (для установления частоты которых, данных недостаточно).

Нарушения со стороны сердца:

часто: ишемические заболевания коронарных артерий, тахикардия;

нечасто: желудочковая аритмия и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофии желудочков, суправентрикулярная аритмия, учащенное сердцебиение, отклонения в параметрах ЭКГ, нарушение частоты и ритма сердечных сокращений;

редко: экссудативный перикардит; очень редко: изменения эхокардиограммы.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

часто: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, снижение или повышение гемоглобина и/или гематокрита;

нечаст